KRAS-G12V標靶治療現突破 ELOVL6抑制開闢癌症治療新路向

在癌症治療領域，KRAS基因突變長期被視為難以攻克的治療標靶，其中KRAS-G12V突變類型在胰腺癌（35%）與結直腸癌（30%）中發生率尤為顯著。由於其氨基酸結構呈現「惰性」特徵，至今尚未出現具針對性的治療方案。

近期美國西北大學Shana Kelley研究團隊於《自然・化學生物學》發表突破性研究，透過全基因組CRISPR篩選技術，發現脂肪酸延長酶ELOVL6乃KRAS-G12V的關鍵調控因子。研究顯示抑制ELOVL6可促使突變蛋白自細胞膜脫離，並經由溶酶體途徑降解。此作用不僅在細胞實驗中成功選擇性清除KRAS-G12V，更在動物實驗中實現腫瘤體積顯著縮小與生存率提升，研究團隊已為此成立新創公司推進臨床轉化研究。

KRAS突變的治療難點在於其蛋白結構類似分子開關，正常狀態下會在GTP結合（活化態）與GDP結合（休眠態）之間循環轉換，而突變型KRAS會持續停留於活化態，驅動細胞癌化進程。現行針對KRAS-G12C的抑制劑可透過標靶半胱氨酸殘基使其維持休眠狀態，然KRAS-G12V缺乏可供攻擊的對應氨基酸結構，導致直接標靶策略始終未能成功。

Kelley團隊遂轉換研究思路，提出「與其直接阻斷，不如尋找清除途徑」的策略。運用CRISPR-Cas9技術於兩種細胞系（KRAS野生型結直腸癌細胞HT29與KRAS-G12V純合突變細胞SW480）進行篩選，透過包含七萬餘gRNA的TKOv3文庫進行基因敲除，再結合磁分選技術分離低KRAS蛋白表現細胞，最終篩選出ELOVL6為最具潛力的候選基因。

進一步研究揭示ELOVL6作為脂肪酸延長酶，主要負責將16碳棕櫚酸延伸為18碳硬脂酸與油酸，這些脂肪酸乃構成細胞膜磷脂的關鍵原料，特別是磷脂酰絲氨酸。KRAS-G12V突變蛋白需依賴特定混合鏈磷脂酰絲氨酸結構方能錨定於細胞膜上。

脂質組學分析顯示，當ELOVL6遭基因敲除或抑制劑處理後，細胞內硬脂酸與油酸含量下降，連帶導致混合鏈磷脂酰絲氨酸減少，使KRAS-G12V失去膜錨定位點而脫落，最終經溶酶體降解。值得注意的是，野生型KRAS因能結合多種磷脂酰絲氨酸，在此過程中維持穩定，實現選擇性清除突變蛋白的治療目標。

實驗數據充分驗證此機制：SW480細胞中ELOVL6敲除使KRAS-G12V蛋白減少65%，而HT29野生型KRAS則無明顯變化；在NCI-H441肺癌細胞模型中，ELOVL6敲除同樣使突變蛋白下降50%。使用ELOVL6抑制劑處理時，更觀察到劑量依賴性的KRAS-G12V減少現象，伴隨ERK磷酸化水平下降與細胞增殖減緩。若在抑制同時補充混合鏈磷脂酰絲氨酸，則可逆轉KRAS-G12V的膜定位，證實其依存關係。

動物實驗結果令人振奮：在KRAS-G12V結直腸癌SW403異種移植模型中，每日口服ELOVL6抑制劑（300mg/kg）治療35天後，高劑量組腫瘤體積較對照組縮小近60%，生存率由30%提升至70%。免疫組織化學分析顯示腫瘤組織中KRAS蛋白、ERK磷酸化與Ki67表現均顯著下降。此療效在NCI-H441肺癌與CFPAC-1胰腺癌模型中同樣獲得驗證，顯示ELOVL6抑制策略對KRAS-G12D等其他突變類型亦具治療潛力，可望發展為泛KRAS突變治療標靶。

Kelley強調此研究首度揭示選擇性降解KRAS-G12V的信號途徑，其作用機制與現行G12C抑制劑截然不同，透過清除而非阻斷的策略，為G12C抑制劑無效患者提供新治療方向。研究團隊已啟動新創公司推進ELOVL6抑制劑的臨床前研究，下一步將驗證其人體安全性與療效。此項發現可望突破胰腺癌與結直腸癌等KRAS突變高發癌種的治療困境，使既往「不可成藥」標靶迎來攻克曙光。

Reference:

Xiyue Hu et al, ELOVL6 activity attenuation induces mutant KRAS degradation, Nature Chemical Biology (2025). DOI: 10.1038/s41589-025-01998-x.